Простагландины. Лейкотриены

Простагландины являются группой биогенных физиологически активных
веществ, содержащихся в органах и тканях организма. Название происходит
от латинского наименования предстательной железы (glandula prostatica),
где, как ранее предполагали, образуются простагландины.
По химической структуре простагландины (ПГ) относятся к классу жирных
кислот. В основе их строения лежит так называемая простаноевая
[7-(2-октилциклогептил) гептаноноевая] кислота, состоящая из 20-членной
углеродной цепи, часть которой включена в циклопентановое кольцо.
Биогенными предшественниками простагландинов в организме являются
арахидоновая и некоторые другие ненасыщенные жирные кислоты (дигомолино-
леновая), содержащиеся в фосфолипидах клеточных мембран. Биосинтез про-
стагландинов происходит при участии микросомальных ферментов.
Из тканей животных выделен целый ряд природных простагландинов.
По особенностям химического строения простагландины делят на группы,
имеющие латинские индексы E, F, A, B и др., и на подгруппы, имеющие
дополнительные цифровые обозначения (ПГЕ M1 , ПГЕ M2 и др.). Цифры оз-
начают количество двойных связей в боковой цепи молекулы того или
другого простагландина.
Для медицинских целей простагландины получали первоначально из
природных источников (некоторых видов кораллов и др.). В настоящее
время простагландины и их производные получают синтетическим путем.
Простагландины обладают многогранной физиологической (фармаколо-
гической) активностью. Считают, что они являются гормоноподобными
веществами (<местными> гормонами), регулирующими клеточный метаболизм.
Характерным является влияние ряда простагландинов на сократитель-
ную активность гладкой мускулатуры, секрецию, кровообращение (включая
микроциркуляцию), а также другие функции организма. Наиболее активны
простагландины групп E, F и A, ПГЕ1 и ПГЕ2 оказывают бронхоли-
тическое, а ПГЕ M2 Aa - бронхоконстрикторное действие; ПГЕ M1 тормозит
секрецию желудочного сока, выделение соляной кислоты и пепсина;
ПГЕ M2 уменьшает периферическое сопротивление сосудов и снижает арте-
риальное давление, увеличивает проницаемость капилляров; ПГА M 1 и
ПГА M2 также уменьшают сопротивление сосудов и понижают артериальное
давление.
Сосудистые эффекты простагландинов связывают с их непосредственным
действием на гладкие мышцы сосудов и модулирующим влиянием на адре-
нергическую иннервацию. Простагландины, усиливающие адренергические
влияния, вызывают сужение сосудов; ослабляющие адренергические
влияния - их расширение. Полагают также, что действие простагландинов
связано с увеличением (или уменьшением) внутриклеточного содержания
цАМФ.
Простагландины принимают участие в передаче нервных импульсов в раз-
ных отделах нервной системы, оказывая модулирующее воздействие на
синаптические процессы.
Простагландины групп E и F оказывают сильное стимулирующее влияние
на миометрий, которое проявляется в отношении как небеременной, так и
беременной матки во все сроки беременности.
В физиологических условиях они имеют большое значение для репродук-
тивной функции; рассматриваются как <посредники овуляции>; способствуют
регуляции процессов имплантации, началу родовой деятельности и др.
Простагландины играют важную роль в механизме действия ряда лекарс-
твенных средств. Установлено, что ацетилсалициловая кислота, индометацин,
ортофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют
биосинтез и физиологическую активность простагландинов.
Первоначально наибольшее внимание с физиологической и фармакологи-
ческой точек зрения привлекали простагландины группы E и F. Простаглан-
дины группы F и E нашли применение в медицинской практике в качестве
<маточных> (окситоцических) средств (см. Средства, стимулирующие мус-
кулатуру матки). На основе простагландинов созданы также средства других
фармакологических групп (см. Альпростадил, Мизопростол).
В настоящее время большое внимание придается не только простагланди-
нам, но и ряду родственных им продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.
Выяснилось, что в зависимости от пути ферментативной биотрансформации
арахидоновой кислоты из нее образуются различные высокоактивные соединения.
При участии фермента циклооксигеназы наряду с простагландинами обра-
зуются простациклины (при участии простациклин-синтетазы) и тромбоксаны
(при участии тромбоксан-синтетазы).
Простациклин, синтезируемый преимущественно в эндотелии сосудов, а
также поступающий в кровеносное русло из легких, является особо сильным
эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов и антиадгезивным средством.
Его антиагрегационное действие связано с активацией аденилатциклазы и
повышением содержания цАМФ в тромбоцитах. Он усиливает также антикоагу-
ляционное действие гепарина. Простациклин обладает высокой сосудорас-
ширяющей и гипотензивной активностью.
Тромбоксан в противовес простациклину обладает сильной проагрега-
ционной активностью и оказывает выраженное вазоконстрикторное действие.
Полагают, что баланс между простациклином и тромбоксаном играет важную
роль в обеспечении гемостатического равновесия и функции тромбоцитов и
что нарушение этого равновесия в сторону превышения активности тромбок-
сана способствует развитию тромбозов и атеросклеротических изменений
сосудов.
Под влиянием фермента 5-липоксигеназы в процессе метаболизма
арахидоновой кислоты образуется другая группа высокоактивных соедине-
ний - лейкотриены (ЛТ). Названы они так потому, что первоначально
были открыты в лейкоцитах и имеют конъюгированную триеновую структуру.
Соединения этой группы (ЛТВ , ЛТС ) играют важную роль в развитии
воспаления и бронхиолоспазма. ЛТС является компонентом так называемой
медленно реагирующей субстанции анафилаксии.
Лейкотриены в отличие от простагландинов не имеют в структуре
циклического ядра.
Простагландины, лейкотриены и родственные соединения называют
эйкозаноидами, так как они являются производными эйкозаноевых кислот:
эйкозотриениевой (дигомо- -линоленовой), эйкозотетраеноевой
(арахидоновой) и др.
В связи с высокой физиологической активностью этих эндогенных сое-
динений уже с момента их открытия, идентификации структуры и синтеза
(70-е годы) было положено начало их применению в качестве лекарственных
средств. Первоначально простагландины F и Е нашли применение в качестве
маточных средств (см. Динопрост, Динопростон). В настоящее время разные
соединения этой группы стали использовать в других областях медицины
(см. Простенон, Алпростадил, Мизопростол).
Ведется большая работа по созданию новых лекарственных средств на
основе простагландинов и простациклинов (бронхолитических, антиагрега-
ционных, антигипертензивных, антисклеротических и др.).
Осуществляется также поиск антагонистов лейкотриенов, рассчитанных
на получение противовоспалительных и бронхорасширяющих препаратов.