Нейролептики

Термин "нейролептики" (нейролептические средства) был предложен еще в 1967 г., когда разрабатывалась первая классификация психотропных препаратов. Им обозначали средства, предназначенные для лечения тяжелых заболеваний ЦНС (психозов). В последнее время в ряде стран стали считать уместным заменить этот термин термином "антипсихотические препараты", поскольку "нейролептический синдром" является не основным, а побочным - нежелательным - эффектом, осложняющим терапевтическое действие препаратов этой группы. Современной задачей является создание антипсихотических препаратов, лишенных нейролептического компонента. Тем не менее термин "нейролептики" продолжают широко применять для обозначения этой группы препаратов.
В группу нейролептических препаратов входят ряд производных фенотиазина (аминазин и др.), бутирофеноны (галоперидол и др.), производные дифенилбутилпиперидина (флушпирилен и др.) и других химических групп. Одним из первых нейролептических препаратов был также алкалоид резерпин. В настоящее время в связи с относительно низкой антипсихотической активностью он уступил место более эффективным современным препаратам, но сохранил значение как антигипертензивное средство.
Нейролептики оказывают многогранное действие на организм. Одна из их основных фармакологических особенностей - своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями.
Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают, но могут вызывать дремотное состояние и способствовать наступлению сна. Они усиливают действие снотворных и других успокаивающих (седативных) средств, потенцируют также действие наркотиков, аналгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов (фенамина и др.).
Ряд нейролептиков (группы фенотиазина, бутирофенона и др.) обладает противорвотной активностью; этот эффект связан с избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга.
Для ряда нейролептиков характерна способность оказывать каталептогенное действие.
Различают нейролептики, антипсихотическое действие которых сопровождается седативным (алифатические производные фенотиазина, резерпин и др.) или активирующим (энергезирующим) эффектом (пиперазиновые производные фенотиазина, некоторые бутирофеноны). Некоторым нейролептикам присущи элементы антидепрессивного действия.
Эти и другие фармакологические свойства у разных нейролептических препаратов выражены в различной степени. Сочетание этих и других свойств с основным антипсихотическим эффектом определяет профиль их действия и показания к применению в психиатрии и других областях медицины.
В физиологических механизмах центрального действия нейролептиков существенное значение имеет их влияние на ретикулярную формацию мозга; оказывая угнетающее влияние на этот отдел мозга, нейролептики устраняют его активирующее влияние на кору больших полушарий. Действие нейролептиков не ограничивается, однако, влиянием на ретикулярную формацию. Их разнообразные эффекты связаны также с воздействием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы.
Из нейрохимических механизмов действия нейролептиков наиболее изучено их влияние на медиаторные процессы в мозге. В настоящее время накоплено много данных о влиянии нейролептиков (и других психотропных препаратов) на адренергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические и другие нейромедиаторные процессы, включая влияние на нейропептидные системы мозга.
Разные группы нейролептиков и отдельные препараты, так же как психотропные препараты других групп, различаются по своему влиянию на образование, накопление, высвобождение метаболизм различных нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно влияет на их фармакологические свойства и терапевтическую эффективность.
В последнее время особенно много внимания уделяется взаимодействию нейролептиков с дофаминовыми структурами мозга. По современным данным, дофамин, являющийся предшественником в процессе биосинтеза норадреналина, имеет самостоятельное значение как химический медиатор нервных импульсов в определенных структурах мозга и играет важную роль в процессах нервной деятельности. Установлено, что нарушение медиаторной функции дофамина является одним из патогенетических механизмов развития паркинсонизма и других экстрапирамидных нарушений (см. Дофамин, Средства для лечения паркинсонизма). Изменения образования и функции дофамина наблюдаются также при различных психопатологических состояниях. Есть основание считать, что влияние на дофаминергические процессы играет важную роль в механизме действия нейролептиков, хотя одновременно они действуют и на другие медиаторные системы.
Показано, что нейролептики разных групп (фенотиазины, бутирофеноны и др.) блокируют дофаминовые рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это действие обусловливает антипсихотическую активность, а угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) обусловливает преимущественно седативное действие, а также наблюдаемые в клинике гипотензивные эффекты.
"Мишенью" для нейролептиков являются в основном Д , -рецепторы (см. Дофамин).
С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антипсихотическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект - "нейролептический синдром" (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияют аминазин, левомепромазин, тиоридазин, на дофаминергические - фторфеназин, галоперидол, сульпирид.
Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что свидетельствует о неодинаковой чувствительности различных дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинолитическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект.
Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (син.: клозапин, лепонекс) - производное пиперазино-дибензодиазепина.
Следует отметить, что нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают в условиях эксперимента наиболее сильной каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов и позволяет предвидеть возможность экстрапирамидных расстройств на основании проведенного экспериментального исследования.
Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептикамн, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием при разных путях введения (внутрь, внутримышечно). Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах (печень, легкие). Метаболизируются в печени и выделяются в значительных количествах с мочой, частично - с калом.
Большинство "обычных" нейролептиков имеют относительно небольшой период полусуществования в организме и оказывают после разового введения непродолжительный эффект. Созданы специальные препараты пролонгированного действия (см. Фторфеназин-деканоат, Флушпирилен, Пимозид и др.), оказывающие при парентеральном введении или приеме внутрь длительный эффект.